"Cela remet vraiment en question les concepts fondamentaux sur la façon dont les cellules restent le cours une fois qu'elles se lancent sur leur chemin pour devenir des cellules cardiaques ou cérébrales", explique Benoit Bruneau, PhD, directeur du Gladstone Institute of Cardiovascular Disease et un auteur principal de la nouvelle étude publiée dansLa nature.
Pas de retour en arrière
Les cellules souches embryonnaires sont pluripotentes - elles ont la capacité de différencier ou de se transformer en chaque type de cellule dans un corps adulte entièrement formé.Mais il faut de nombreuses étapes aux cellules souches pour donner naissance à des types de cellules adultes.Sur leur chemin pour devenir les cellules cardiaques, par exemple, les cellules souches embryonnaires se différencient d'abord en mésoderme, l'un des trois tissus primitifs trouvés dans les premiers embryons.Plus sur le chemin, les cellules mésodermes se ramifient pour fabriquer des os, des muscles, des vaisseaux sanguins et des cellules cardiaques qui battent.
Il est généralement bien admis qu'une fois qu'une cellule a commencé à différencier l'un de ces chemins, il ne peut pas se retourner pour choisir un sort différent.
"Presque tous les scientifiques qui parlent de Cell Fate utilisent une image du paysage de Waddington, qui ressemble beaucoup à une station de ski avec différentes pistes de ski descendant dans des vallées escarpées et séparées", explique Bruneau, qui est également le William H.Chaise plus jeune en recherche cardiovasculaire à Gladstone et professeur de pédiatrie à UC San Francisco (UCSF)."Si une cellule est dans une vallée profonde, il n'y a aucun moyen de sauter dans une vallée complètement différente."
Il y a une décennie, l'investigateur principal de Gladstone Senya Yamanaka, MD, PhD, a découvert comment reprogrammer des cellules adultes entièrement différenciées en cellules souches pluripotentes induites.Bien que cela n'ait pas donné aux cellules la possibilité de sauter entre les vallées, elle a agi comme un lifting de ski vers le haut du paysage de différenciation.
Depuis lors, d'autres chercheurs ont découvert qu'avec les bons indices chimiques, certaines cellules peuvent être converties en types étroitement apparentés à travers un processus appelé "reprogrammation directe" - comme un raccourci à travers les bois entre les sentiers de ski voisin.Mais dans aucun de ces cas, les cellules ne pourraient pas sauter spontanément entre les chemins de différenciation radicalement différents.En particulier, les cellules mésodermes ne pouvaient pas devenir les précurseurs de types éloignés tels que les cellules cérébrales ou les cellules intestinales.
Pourtant, dans la nouvelle étude, Bruneau et ses collègues montrent que, à leur surprise, les précurseurs des cellules cardiaques peuvent en effet se transformer directement en précurseurs des cellules cérébrales - si une protéine appelée Brahma est manquante.
Une observation surprenante
Les chercheurs étudiaient le rôle de la protéine Brahma dans la différenciation des cellules cardiaques, car ils ont découvert en 2019 qu'il fonctionne avec d'autres molécules associées à la formation cardiaque.
Dans un plat de cellules souches embryonnaires de souris, ils ont utilisé des approches d'édition du génome CRISPR pour désactiver le gène BRM (celui qui produit la protéine Brahma).Et ils ont remarqué que les cellules ne se différenciaient plus en précurseurs normaux des cellules cardiaques.
"Après 10 jours de différenciation, les cellules normales battent le rythme; ce sont clairement des cellules cardiaques", explique Swetansu Hota, PhD, premier auteur de l'étude et scientifique du personnel du Bruneau Lab."Mais sans Brahma, il n'y avait qu'une masse de cellules inertes.Pas de battement du tout."
Après une analyse plus approfondie, l'équipe de Bruneau a réalisé que la raison pour laquelle les cellules ne battaient pas était due au fait que l'élimination de Brahma a non seulement désactivé les gènes requis pour les cellules cardiaques, mais aussi les gènes activés nécessaires dans les cellules cérébrales.Les cellules précurseurs du cœur étaient maintenant des cellules précurseurs cérébrales.
Les chercheurs ont ensuite suivi chaque étape de la différenciation et ont découvert de manière inattendue que ces cellules ne sont jamais revenues à un état pluripotent.Au lieu de cela, les cellules ont fait un bond beaucoup plus grand entre les chemins de cellules souches que jamais jamais observés auparavant.
"Ce que nous avons vu, c'est qu'une cellule dans une vallée du paysage de Waddington, avec les bonnes conditions, peut sauter dans une autre vallée sans reprendre d'abord le sommet", explique Bruneau.
Leçons de maladie
Alors que l'environnement des cellules dans un plat de laboratoire et dans un embryon entier est assez différent, les observations des chercheurs ont des leçons sur la santé et la maladie cellulaires.Les mutations du gène BRM ont été associées à une maladie cardiaque congénitale et à des syndromes qui impliquent une fonction cérébrale.Le gène est également impliqué dans plusieurs cancers.
"Si l'élimination du Brahma peut transformer les cellules mésodermes (comme les précurseurs des cellules cardiaques) en cellules ectodermes (comme les précurseurs des cellules cérébrales) dans le plat, alors peut-être les mutations du gène BRM sont ce qui donne à certaines cellules cancéreuses la capacité de modifier massivement leur programme génétique,"dit Bruneau.
Les résultats sont également importants à un niveau de recherche fondamental, ajoute-t-il, car ils peuvent faire la lumière sur la façon dont les cellules peuvent changer leur caractère dans des milieux de maladie, tels que l'insuffisance cardiaque, et pour développer des thérapies régénératives, en induisant de nouvelles cellules cardiaques par exemple.
"Notre étude nous dit également que les voies de différenciation sont beaucoup plus complexes et fragiles que ce que nous pensions", explique Bruneau."Une meilleure connaissance des chemins de différenciation peut également nous aider."
À propos de l'étude
Le document "Brahma Sauveguards Canalization of Cardiac Mesoderm Différenciation" a été publié en ligne par la revue Nature le 26 janvier 2022.
Les autres auteurs sont Kavitha Rao, Andrew Blair, Kevin Hu, Reuben Thomas, Kevin SO, Vasumathi Kameswaran, Jiewei Xu, Benjamin Polacco, Ravi Desai, Austin Hsu, Jonathon Muncie, Aaron Blotnick, Sarah Winchester, Leor Weinberger, Ruth Huttenhain, Irfan Kathiret Nevan Krogan de Gladstone;Ali Khalimeybodi et Jeffrey Saumerman de l'Université de Virginie;et Nilanjana Chatterjee de UCSF.
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (subventions: P01HL089707, P01HL146366, UM1HL098179, R01HL114948, R01HL137755, 2T32- HL007731 26, C06 RR018928), Association américaine de la carrière1729, Association de carrière 1), Association de carrière 1), Association de carrière 1), Association de carrière 1), Association de carrière 1), Association de carrière 1), Association de carrière 1), Association de carrière 1), Association de carrière 1), Association de carrière 1), Association de carrière 1), Association de carrière 1), Association CareProgramme de recherche (subvention 22ft-0079), la Society for Pediatric Anesthesia, The Hellman Family Fund, un UCSF Reac Award et le Département d'anesthésie et de soins périopératoires de l'UCSF.
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Source Gladstone Institutes
